Կիլիկիայի Թորոս I իշխանը 1104 թ. տեղի հայերի աջակցությամբ բյուզանդացիներից ազատագրել է Սիսը։ Մլեհ իշխանը այն վերակառուցել է և 1173 թ. այն հռչակել է Կիլիկյան Հայաստանի մայրաքաղաք։ Սիսը հիմնովին վերակառուցել, պարսպատել, արքունի ապարանքով, աշխարհիկ ու կրոնական շենքերով ճոխացրել է Լևոն Բ Մեծագործը։
1266 թ. օգոստոսին Եգիպտոսի Բիբարս սուլթանը խոշոր ուժերով ներխուժել է Կիլիկիա, պաշարել Սիսը, բայց չկարողանալով գրավել բերդը, ավերել և հրկիզել է քաղաքը, կողոպտել հարստությունները։ 1270–ական թթ. քաղաքը վերաշինվել է, ամրացրել են պարիսպները։ 1275–ին Եգիպտոսի սուլթանության զորքերը կրկին փորձել են գրավել Սիսը, սակայն քաղաքի պարիսպների մոտ հայկական զորաբանակը՝ Սմբատ գունդստաբլի առաջնորդությամբ, ջախջախել և ետ է շպրտել նրանց։ Այնուհետև շուրջ մեկ դար Սիսը ապրել է համեմատաբար խաղաղ կյանքով։ Եգիպտոսի մամլուքների 60 հազարանոց զորաբանակը վերստին պաշարել է Սիսը 1360 թ.։ Հրդեհի ճարակ դարձնելով և կողոպտելով քաղաքը՝ թշնամին այնուամենայնիվ, հարկադրված է եղել թողնել բերդի գրավումը և նահանջել։ Օգտվելով Կիլիկյան Հայաստանում պետական իշխանության թուլացումից ու ներքին երկպառակտությունից՝ Եգիպտոսի սուլթան Մելիք Աշրաֆը 1375–ին պաշարել և գրավել է բերդը, ձերբակալել Լևոն V Լուսինյան թագավորին ու մի շարք իշխաններին։ Սիսի անկումը հայ պատմիչները գնահատել են որպես հայկական պետականության կորուստ։ Սաստկացող բռնությունների պայմաններում շատ սսեցիներ գաղթել են օտար երկրներ։