Թբիլիսի անվան հետ կապված լեգենդներից մեկում պատմվում է, որ Թբիլիսիի տարածքը եղել է անտառապատ։ Մի օր թագավորը (ըստ տարբերակներից մեկի՝ Վախթանգ Գորգասալ) որսորդության ժամանակ կեռնեխ է վիրավորում։ Կեռնեխն ընկնում է ջուրը և բուժված դուրս է թռչում ու փախչում որսորդներից։ Այլ տարբերակով՝ թագավորի բազեն իրեն զոհելով բռնում է փասիանին ու երկուսով ընկնելով ջուրը՝ եփվում են։ Տաք ջուրը բուժիչ հատկություն ուներ, իսկ տարածքը բարենպաստ էր։ Դրանից ոգևորվելով՝ թագավորը որոշում է քաղաք հիմնել։
«Թբիլիսի» բառը ծագել է «թբիլի» - «տաք» բառից։ Հանքային ջրերի առատության պատճառով քաղաքը կոչվեց Թբիլիսի։ Սկսած XII դարից մինչև 1917 թ. հոկտեմբերը Թբիլիսիի թվով 47 քաղաքապետերից 45-ը ազգությամբ հայեր են եղել և մինչև 1922 թ. բնակչության գերակշռող մասը հայեր են եղել, աոաջ լինելով վրացիներից, ռուսներից և այլ ազգերից։
VI-XII դարերում քաղաքը գտնվել է պարսկական, արաբական, ինչպես նաև սելջուկ-թուրքական տիրապետության տակ: 1122 թվականին քաղաքը սելջուկ-թուրքերի ձեռքից ազատագրեց Դավիթ IV Շինարարը՝ այն դարձնելով միասնական վրաց պետության մայրաքաղաք: Դավիթ Շինարարի և Թամար թագուհու (1184-1207) ժամանակաշրջանը վրաց պատմության մեջ հայտնի է «Ոսկե տարիներ» կամ «Վրաստանի վերածնունդ» անուններով։
XIII դ. 40-ական թթ. սկսած մինչև XVIII դարը Թբիլիսին ենթարկվեց նախ մոնղոլների, ապա նաև թուրքմենական ցեղերի, Օսմանյան կայսրության և Պարսկաստանի արշավանքներին: 1795 թ. Իրանի շահ Աղա-Մահմեդ Խանը արշավեց Թբիլիսի, որի պաշտպանության ժամանակ զոհվեց Սայաթ-Նովան: 1801 թ. Գիորգի XII-ի մահից հետո Վրաստանը միացվեց Ռուսական կայսրությանը, որից հետո Թբիլիսին դարձավ Կովկասի փոխարքայության կենտրոն: